Sumber : Artikel Puskesmas Simpang Empat, Banjar . Kalimantan Selatan (Posting awal di : 30 Juni 2009 di http://puskesmassimpangempat.wordpress.com/ )
NEW UP DATE IN MANAGEMENT CHRONIC HEPATITIS B
Virus Hepatitis B (HBV) termasuk dalam famili hepadnaviridae. Infeksi kronik HBV merupakan masalah kesehatan dunia yang serius, terutama di Asia, dimana terdapat sedikitnya 75% dari 350 juta individu HBsAg positif menetap di seluruh dunia. Di Asia-Pasifik, infeksi HBV biasanya terjadi melalui infeksi perinatal atau pada awal masa kanak-kanak. Dengan berkembangnya bidang biologi molekuler dan pemahaman tentang patogenesis HBV, telah ditemukan adalnya covalently closed circular DNA yang memegang peranan penting terjadinya infeksi kronik HBV. Infeksi kronik HBV merupakan suatu keadaan dinamis dimana terjadi interaksi antara virus, hepatosit dan system imun penjamu.
Perjalanan alami penyakit HBV sangat kompleks, dengan adanya kemajuan dalam pemeriksaan HBV DNA, siklus HBV, respon imun dan pemahaman mengenai genom HBV yang lebih baik, maka perjalanan alami penyakit HBV dibagi menjadi 4 fase, yaitu:
1. Immune Tolerance
Ditandai dengan keberadaan HBeAg positif, kadar HBV DNA yang tinggi, kadar ALT yang normal dan gambaran histology hati yang normal atau perubahan yang minimal. Fase ini dapat berlangsung 1-4 dekade. Fase ini biasanya berlangsung lama pada penderita yang terinfeksi perinatal, dan biasanya serokonversi spontan jarang terjadi, dan terapi untuk menginduksi serokonversi HBeAg biasanya tidak efektif. Fase ini biasanya tidak memberikan gejala klinis.
2. Immune Clearance
Ditandai dengan keberadaan HBeAg positif, kadar HBV DNA yang tinggi atau berfluktuasi, kadar ALT yang meningkat dan gambaran histology hati menunjukkan keradangan yang aktif, hal ini merupakan kelanjutan dari fase immune clearance. Pada beberapa kasus, sirosis hati sering terjadi pada fase ini. Pada fase ini biasanya saat yang tepat untuk diterapi.
3. Inactive HBs Carrier state
Fase ini biasanya bersifat jinak (70-80%), ditandai dengan HBeAg negative, antiHBe positif (serokonversi HBeAg), kadar HBV DNA yang rendah atau tidak terdeteksi, gambara histologi hati menunjukkan fibrosis hati yang minimal atau hepatitis yang ringan. Lama fase ini tidak dapat dipastikan, dan biasanya menunjukkan prognosis yang baik bila cepat dicapai oleh seorang penderita.
4. Reactivation
Fase ini dapat terjadi pada sebagian penderita secara spontan dimana kembalinya replikasi virus HBV DNA, ditandai dengan HBeAg negative, Anti HBe positif, kadar HBV DNA yang positif atau dapat terdeteksi, ALT yang meningkat serta gambaran histology hati menunjukkan proses nekroinflamasi yang aktif.
Penelitian yang melibatkan banyak penderita hepatitis B kronik di Taiwan menunjukkan pentingnya kadar serum HBV DNA, bahwa peningkatan kadar serum HBV DNA (>10.000 kopi/ml) adalah predictor risiko yang penting terhadap resiko kejadian sirosis dan kanker hati, dan tidak terkait dengan kadar HBeAg, kadar ALT.
Angka kejadian sirosis hati 2 kali lebih tinggi pada pasien dengan HBeAg negatif dibandingkan pasien HBeAg-positif Pada pasien kronik HBV dengan HBeAg positif, angka kejadian sirosis di Asia dan Eropa selama 5 tahun berturut-turut adalah 8% dan 17%. Pada pasien kronik HBV HBe-negatif angka tersebut meningkat 2 kalinya sebesar13 % dan 38 %. Rata-rata resiko sirosis hati pada kronik HBV sebesar 30-40 %, dan resiko pasien sirosis untuk menjadi kanker hati lebih dari 17 %. Dan lebih dari 15 % pasien kronik HBV mengalami dekompensasi hati. Dengan menekan serum HBV DNA serendah mungkin hingga HBV DNA tak terdeteksi, maka resiko komplikasi hati pun semakin berkurang.
Tujuan utama dari pengobatan hepatitis B kronik adalah untuk menekan secara permanen HBV sehingga dapat mengurangi patogenitas virus hepatitis. Tujuan jangka pendek adalah untuk menghilangka HBV DNA (disertai dengan serokonversi pada pasien kronik HBeAg positif menjadi anti HBe), normalisasi ALT dan mengurangi inflamasi hati, sedangkan tujuan jangka panjangnya diharapkan dapat mencegah terjadinya dekompensasi hati, perkembangan kearah sirosis dan kanker hati ( hepatoselular karsinoma). Berdasarkan panduan terbaru dari APASL 2008 terapi dapat dilakukan bila ALT > 2ULN ( upper limit normal ) dengan HBV DNA > 100.000 kopi/ml untuk pasien HBeAg positif hepatitis B kronik dan HBV DNA > 10.000 kopi/ml untuk pasien HBeAg negatif hepatitis B kronik. Dan perlu dicurigai pasien dengan ALT normal tetapi HBV DNA tinggi(terutama pasien dengan usia > 40 tahun), pasien ini harus dilakukan biopsy untuk menilai derajat kerusakan hati, bila hasil biopsy menunjukkan adanya fibrosis (F2/F3/F4) maka sebaiknya diterapi. Pengobatan hepatitis B kronik biasanya long therm (jangka panjang), walaupun demikian, bedasarkan panduan APASL 2008, terapi pada pasien HBeAg positif dapat dihentikan jika HBeAg serokonversi disertai dengan 2 kali pemeriksaan HBV DNA negatif berturut-turut berselang 6 bulan. Tidak ada panduan yang baku tentang kapan diberhentikannya terapi pada pasien HBeAg negatif, tetapi berdasarkan panduan APASL 2008, terapi “dipertimbangkan” untuk diberhentikan bila 3 kali berturut-turut pemerikasaan HBV DNA selang 6 bulan negatif.
Saat ini ada 6 obat yang dapat digunakan untuk terapi hepatitis B kronik yaitu immunomodulator (konvensional dan pegilated interferon), lamivudin, adefovir, entecavir, dan yang terbaru telbivudine.
INTERFERON (IFN)
Bekerja sebagai imunomodulator, antiproliferatif, dan antiviral. IFN adalah obat pertama yang digunakan untuk terapi hepatitis B kronik. Yang beredar saat ini adalah interferon alfa 2a dan 2b, serta pegilasi alfa 2a dan 2b. IFN berikatan dengan reseptor pada membran sel untuk menghasilkan protein yang berfungsi sebagai pertahanan sel terhadap virus hepatitis B. IFN mengaktivasi makrofag, sel natural killer (NK), sel sitokin dan limfosit T sitotoksik serta memodulasi pembentukan antibody yang akan meningkatkan respon imun host untuk melawan virus hepatitis B. HBeAg serokonversi dan HBsAg loss pada pasien HBeAg positif hepatitis B kronik mencapai 33 % dan 7.8 % setelah 16 minggu pengobatan dibandingkan 12 % dan 1.8% pada kontrol. Sedangkan HBV DNA tak terdeteksi hanya mencapai 50 % pada pasien HBeAg positif. Relaps sering ditemukan pada pasien HBeAg negatif walaupun HBV DNA sudah tak terdeteksi. Genotip hepatitis B dapat digunakan untuk memprediksi respon peg-IFN alfa 2b, dimana HBeAg loss dan HBsAg loss lebih tinggi pada genotip A dan B dibanding genotip C dan D. Terapi IFN biasanya disertai efek samping flu-like symptom, neutropenia, trombositopenia.
LAMIVUDINE (LDV)
Bekerja dengan memutuskan sintesis DNA virus dan menghambat reverse transcriptase. LDV memiliki resistensi yang tinggi baik pada pasien HBeAg positif maupun HBeAg negatif. Resistensi LDV pada mutasi YMDD M204I/V. Pada tahun ke 4, resistensi LDV mencapai 70%.
ADEFOVIR (ADV)
Bekerja dengan menghambat polymerase HBV berkompetisi langsung dengan substrat endogen deoksiadenosin trifosfat sehingga rantai DNA virus hepatitis B terhenti. Kekuatan supresi virus HBV DNA ADV lebih rendah dibanding LDV. ADV dapat digunakan sebagai terapi pengganti pada LDV resisten, walaupun demikian resistensi tetap terjadi pada ADV sebesar 30% setelah 5 tahun terapi. Neprotoksik adalah efek samping dari penggunaan ADV.
ENTECAVIR (ETV)
Bekerja menghambat replikasi virus pada jalur priming, sintesis strain negatif, dan sintesis positif. Tidak ada resistensi pada tahun kedua, tetapi bagaimanapun resistensi meningkat leboih dari 35% pada penggunaan LDV resisten. Perlu diwaspadai penggunaan ETV pada pasien yang koinfeksi dengan HIV, penelitian membuktikan terjadi mutasi pada M184V pada virus HIV, sehingga pasien hanya dapat digunakan pada pasien yang tidak koinfeksi dengan HIV.
TELBIVUDINE (LdT)
Merupakan analog timidin dan spesifik terhadap hepadnavirus. LdT spesifik dan selektif menghambat HBV second-strand DNA syntesis dan polymerase DNA. Supresi virus HBV DNA pada LdT secara siknifikan lebih tinggi dibanding LDV(60 vs 40). Pada fase 2, LdT dapat mereduksi hingga 6.5 log dari level HBV DNA dengan profile keamanan yang baik.
Berikut ini perbandingan efikasi antara antiviral hepatitis B kronik (Table 1A.& 1B) :
Tabel 1.A Responses to Approved Antiviral Therapies Among Treatment-naive Patients with HBeAg Positive Chronic Hepatitis B (HEPATOLOGY, Feb 2007, LOK AND McMAHON, page 516)
|
Standard IFN-α 5 MU qd or 10 MUtiw 12-24 wk |
Lamivudine 100 mg qd 48-52 wk |
Adefovir 10 mg qd 48 wk |
Entecavir 0.5 mg qd 48 wk |
Telbivudine 600 mg qd 52 wk |
PegIFNα 180 mcg qw 48 wk |
PegIFNα+ Lamivudine 180 mcg qw + 100 mg 48 wk |
|
|
Loss of serum HBV DNA* |
37% | 40-44% | 21% | 67% | 60% | 25% | 69% |
|
Loss of HBeAg |
33% | 17-32% | 24% | 22% | 26% | 30%/34%@ | 27%/28%@ |
| HBeAg seroconversion | Diff of 18% | 16-21% | 12% | 21% | 22% | 27%/32%@ | 24%/27%@ |
| Loss off HBsAg | 7,8% | <1% | 0 | 2% | 0% | 3% | 3% |
| Normalization of ALT | Diff of 23% | 41-75% | 48% | 68% | 77% | 39% | 46% |
| Histologic improvement | na | 49-56% | 53% | 72% | 65% | 38%^ | 41%^ |
| Durability of response | 80-90% | 50-80%# | ~90%# | 69%# | ~80% | na |
* Hybridization or branched chain DNA assays (lower limit of detection 20.000-200.000 iu/ml or 5-6 log copies/ml) in standard IFN-α studies and some lamivudine studies, and PCR assays (lower limit of detection approximately 50 iu/ml or 250 copies/ml) in other studies na = not available
@Responses at week 48 / week 72 (24 week after stoping treatment)
#Lamivudine and entecavir – no or short duration of consolidation treatment, Adefovir and telbivudine – most patients had consolidation treatment
^Post-treatment biopsies obtained at week 72
Tabel 1.B Respones to Approved Antiviral Therapies Among Treatment-naive Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B (HEPATOLOGY, Feb 2007, LOK AND McMAHON, page 517)
|
Standard IFN-α 5 Mu qd or 10 MU tiw 6-12 mo |
Lamivudine 100 mg qd 48-52 wk |
Adefovir 10 mg qd 48 wk |
Entecavir 0,5 mg qd 48 wk |
Telbivudine 600 mg qd 52 wk |
Peg IFN-α 180 mcb qw 48 wk |
Peg IFN-α + Lamivudine 180 mcg qw + 100 mg qd 48 wk |
|
| Loss of serum HBV DNA* | 60-70% | 60-73% | 51% | 90% | 88% | 63% | 87% |
| Normalization of ALT | 60-70% | 60-79% | 72% | 78% | 74% | 38% | 49% |
| Histologic improvement | na | 60-66% | 64% | 70% | 67% | 48%^ | 38%^ |
| Durability of response | 10-20% | <10% | ~5% | na | na | ~20% | ~20% |
*Hybridization or branched chain DNA assays (lower limit of detection 20.000-200.000 iu/ml or 5-6 log copies/ml) in standard IFN-α studies and some lamivudine studies, and PCR assays (lower limit of detection approximately 50 iu/ml or 250 copies/ml) in other studies
na = not available
^Post-treatment biopsies obtained at week 72
Dalam terapi pasien hepatitis B kronik, pemeriksaan HBV DNA pada 6 bulan pertama adalah penting, karena dapat memprediksi hasil terapi kedepan, data dari telbivudine, bahwa pasien hepatitis B kronik yang pada 6 bulan pertama mencapai HBV DNA tak terdeteksi ternyata setelah tahun ke-2 pengobatan memberikan HBeAg serkonversi sebesar 46%, HBV DNA tak terdeteksi sebesar 78 % pada pasien HBeAg positif, dan 79 % pada pasien HBeAg negatif, 81% normalisasi ALT, serta resistensi sebesar 2% dan 4% pada HBeAg negatif dan HBeAg positif.
Dari data tersebut diatas dibuatlah roadmap concept dalam terapi pasien perindividu:
—– end