Farmakoterapi Hepatitis B dan C : Up-date (Rebecca L. Corey, PharmD., BCPS)

Ditulis oleh : Rebecca L. Corey, PharmD., BCPS, 2008. Diterjemahkan oleh DLyrawati, 2011

TUJUAN PEMBELAJARAN

1. Menunjukkan pemahaman uji laboratorium dan petanda (marker) serologi atau virology yang digunakan untuk diagnosis dan pemantauan infeksi virus hepatitis B (HBV) dan C (HCV).
2. Mengevaluasi pasien dengan infeksi kronik HBV atau HCV dan menentukan apakah terapi sebaiknya mulai diberikan.
3. Menganalisa faktor-faktor yang berperan dalam progresi penyakit dan faktor-faktor yang mempengaruhi respon terapi.
4. Membedakan antara manfaat dan kerugian pilihan terapi terkini untuk infeksi kronik HBV dan HCV.
5. Mendesain regimen terapi per individu pasien dengan infeksi HBV atau HCV berdasarkan karakteristik klinis dan faktor-faktor prognosis.
6. Mengembangkan strategi untuk modifikasi atau mengubah regimen terapi berdasarkan respon individu pasien.
7. Membuat rencana untuk mengatasi efek samping dan optimasi terapi selama terapi HBV dan HCV kronis.

PENDAHULUAN

Hepatitis virus merupakan masalah global dan merupakan penyebab penting penyakit hatikronis, sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Paling sedikit 350 juta di dunia mengalami infeksi hepatitis virus B (didefinisikan sebagai positif adanya antigen permukan hepatitis B [HBsAg} selama lebih dari 6 bulan).

Sekitar 170 juta orang di dunia mengalami infeksi hepatitis virus C (HCV). HCV merupakan salah satu infeksi kronis yang mengakibatkan penyakit hati stadum akhir, dan indikasi tersering untuk transplantasi hati. Karena perlu beberapa dekade sebelum komplikasi HCV muncul, angka sesungguhnya untuk penyakit hati belum bisa diperkirakan dengan tepat. Komplikasi sirosis yang diinduksi HCV (termasuk kematian yang berkaitan dengan penyakit hati, dekompensasi hati, dan karsinoma hepatoseluler) diprediksi akan meningkat drastis dalam 5-10 tahun.

InfeksiHBV dan HCV merupakan penyebab penting penyakit hati kronis dan karsinomahepatoseluler. Oleh karena itu,penting sekali untuk mencegah transimisi dan mengidentifikasi individu yang terinfeksi kronis, dan menerapkan tindakan untukmencegah dan memperlambat progresi kearah sirosis, karsinoma hepatoseluler dan penyakit hati stadium akhir. Bab ini sangat terbatas dan hanya menerangkan update terapi pasien dewasa dengan infeksi HBV dan HCV kronis, oleh karena itu dianjurkan juga untukmembaca sumber-sumber lain untuk lebih memahami secara komprehensif topik HBV dan HCV.

VIRUS HEPATITIS B

Virus hepatitis B adalah virus hepatotropik. Ada 8 genotipe yang telah diidentifikasi di berbagai belahan dunia. Saat ini, uji penentuan genotipe HBV tidak lagi rutin dilakukan di praktek klinis,namun data awal menunjukkan bahwa genotipe A dan B berkaitan dengan angka respon virologi yang lebih tinggi terhadap terapi interferon (IFN), sedangkan genotipe C berkaitan dengan penyakit yang lebih parah dan resiko lebih tinggi menjadikarsinoma heaptoseluler. Transmisi HBV dapat terjadi setelah paparan perkutan, perinatal dan seksual maupun kontak personal jangka panjang (misalnya luka terbuka, penggunaan bersama sikat gigi dan alat cukur).

Pada September 2008, CDC mengeluarkan pedoman uji HBV. Semua ibu hamil dan individu yang beresiko tinggi terinfeksi HBV harus diskrining (Tabel 1-1). Status imun dan usia berperan penting dalam menentukan kemungkinan infeksi kronik. Setelah paparan akut, infeksi HBV terjadi pada 5% orang dewasa yang sistemimunnya baik (imunokompeten), namun frekuensi lebih tinggi ditemukanpadaindividumudayaitusekitar 90% – 95% terjadipadabayi baru lahir yang terpapar (HBV perinatal) dan 25-30% anak-anak muda usia. Orang-orang yang tersupresi imunnya, berapapun usianya, cenderung terinfeksi HBV setelah mengalamipaparan akut. Perjalanan infeksi HBV kronis bersifat kompleks, dan banyak variasi klinis sehingga dapat diklasifikasikan menjadi beberapa fase atau kategori (Tabel 1-2).

EVALUASI PASIEN DENGAN INFEKSI HBV

Setelah pasien didiagnosis awal infeksi HBV, uji laboratoriumdilakukan untuk memantau perjalanan penyakit dan menilai apakah diperlukan terapi antivirus. Pilihan terapi yang ada saat ini hanya menekan tapi tidak mengeradikasi HBV, dan efektivitas jangka panjangnya terbatas karena munculnya resistensi terhadap antivirus.

Sangat penting untuk secara seksama mempertimbangkan usia pasien, keparahan penyakit hati, dan kemungkinan respon pasien terhadap terapi, serta resiko timbulnya resistensi terhadap antivirus.Terapi tidak dianjurkan untuk pasien dengan penyakit yang minimal atau bagimereka yang kemungkinan tidakakan merespon obat jangka panjang, misalnya pasien pembawa/carrier yang inaktif dan pasien positif-HBeAg (antigen hepatitis B e) pada fase-imunotoleran (terutama pasien muda). Adanya HBeAg menunjukkan replikasi virus berlangsung aktif, pasien dengan positif-HbeAg sering memiliki kadar DNA HBV serum yang tinggi dan dianggap sangat menular. Fase imunotoleran infeksi HBV ditandai dengan positif-HBeAg dan kadar DNA HBV tinggi tapi tanpa penyakit hati (Tabel 1-2). Karena secara alami infeksi HBV berfluktuasi, pasien yang mungkin awalnya dianggap tidakmemerlukan terapi, merekatetap masih harus dipantau secara klinis dan laboratoris tiap 3-6 bulan dan dilakukan penapisan karsinoma hepatoseluler setiap 6-12 jam. Pedoman praktis (Tabel 1-3) dan algoritme untukpenatalaksnaan HBV kronik secara periodic di-update oleh para hepatologis nasional dan internasional.

Beberapa uji laboratorium digunakan untuk mengevaluasi pasien dengan infeksi HBV kronis, namun data terkini memfokuskan pada kegunaan klinis DNA HBV serum dan keterbatasan manfaat pemeriksaan kadar alanin aminotransferase (ALT). Kadar serum DNA HBV dapat membantu untuk mengidentifikasi pasien mana yang layakmendapat terapi, dan sangat penting untuk mengukur respon terhadap terapi antivirus, serta menyediakan marker/petanda untuk deteksi dini terjadinya resistensi terhadap antivirus selama terapi. Beberapa laporan menyarankan bahwa kadar DNA HBV lebih prediktif untuk mengetahui kecenderungan berkembang menjadi sirosis dan karsinoma hepatoseluler daripada kadar ALT serum. Pada uji trial penting, menunjukkan bahwa kadar DNA HBV lebih dari 1 x 104 kopi/mL merupakan prediktor kuat resiko karsinoma hepatoseluler dan tidak tergantung pada status HBeAg, kadar ALT serum dan sirosis hati.Nilai DNA HBV kuantitatif sekarang telah distandarisasi dan dilaporkan sebagai international unit per milliliter (IU/mL). Beberapa uji komersial juga menyediakan faktor konversi untuk menentukan jumlah ekivalen kopi (1 IU/mL= sekitar 5-6 kopi/mL untuk kebanyakan assay). Idealnya, assay yang paling sensitif dengan rentang dinamik terlebar digunakan untuk pemantauan DNA HBV jangka panjang, dan semua pasien dengan infeksi kronik HBV secara konsisten dipantau menggunakan assay yang sama.

Kadar ALT serum merupakan indikator aktivitas nekroinflamasi, namun tidak seperti DNA HBV serum, kadar ALT tidak selalu mencerminkan progresi penyakit hati. Beberapa laporan menunjukkan bahwa walaupun kadar ALT selalutetap normal, 12-43% pasien dengan infeksi HBV mengalami fibrosis stadium 2 atau lebih pada hasil biopsi hatinya (terutama pasien berusia > 40 tahun). Selain itu, walaupun kadar ALT yang meningkat biasanya menggambarkan progresi penyakit hati yang lebih cepat dan karsinoma hepatoseluler, satu studimenunjukkan bahwa lebih dari 80% pasien dengan karsinoma hepatoseluler memiliki kadar ALT serum kurang dari 45 IU/mL. Oleh karena itu,makin banyakklinisi yang melakukan biopsi hati lebih dini pada pasien-pasien khusus. Berdasarkan studi terkini, termasuk studi besar yang menggunakan cohort prospektif terhadap 140.000 pasien usia antara 35 – 59 tahun, banyak klinisi menganjurkan untuk menurunkan batas ambang kadar ALT an aspartat aminotransferase (AST ) normal dari nilai sekarang yang sekitar 40-50- IU/mL menjadi 19 IU/mL untuk pria dan wanita.

INFEKSI HBV KRONIS POSITIF HBeAg

Adanya HBeAg pada serum menunjukkan replikasi virus yang berlangsung aktif dan seringkali berasosiasi dengan kadar HBV serum yang tinggi seta peningkatan resiko karsinoma hepatoselule. Pasien dengan infeksi HBV kronis disertai HBeAg-positif harus dipertimbangkan untuk mendapat terapi jika kadar DNA HBV lebih dari 20.000 IU/mL dan kadar ALT serum lebih dari dua kali lipat batas atas normal atau biopsy hati menunjukkan hepatitis sedang sampai parah. Jika pasien HBeAg-positif juga mengalami kompensasi penyakit hati, terapi dapat ditunda hingga 3-6 bulan untuk menetukan apakah terjadi serokonversi HBeAg menjadi antibodi hepatitis B e secara spontan; namun jika pasien menjadi kuning atau kadar ALT meningkat bermakna, terapi harus segera dimulai.

Pada pasien dengan kandungan virus yang tinggi dan terbukti berlangsung replikasi aktif, lebih baik dipilih obat dengan awitan kerja (onset) yang cepat dan angka resistensi yang rendah. Pasien dengan infeksi HBV kronik disertai HBeAg-positif dan kadar DNA HBV lebih dari 20.000 IU/mL namun kadar ALT serum tidak banyak meningkat biasanya tidak mendapat terapi; pasien demikian dianggap berada pada fase imunotoleran dan oleh karena itu resiko komplikasinya rendah. Demikian juga pasien dengan infeksi HBV kronik disertai HBeAg-positif dan kadar DNA HBV lebih dari 20.000 IU/mL namun kadar ALT normal, tidak perlu diterapi. Biopsi hati dipertimbangkan jika pasien HBeAg-positif berusia lebih dari 40 tahun baik dengan kadar ALT normal ataupun tidak. Jika hasil biopsi menunjukkan inflamasi parah atau adanya fibrosis bermakna, terapi harus dipertimbangkan.

INFEKSI HBV KRONIS dengan HBeAg Negatif

Pada pasien dengan infeksi kronik HBV, hilangnya HBeAg atau serokonversi HBeAg menjadi antibody hepatitis B e dapat terjadi secaa spontan atau selama terapi antivirus. Namun, tidak adanya HBeAg mungkin juga terjadi pada pasien yang replikasi virus berlangsung aktif, namun karena adanya mutasi pada rdaerah pre-core atau core (inti) promoter genome HBV, HBeAg sedikit atau sama sekali tidak diproduksi. Menilai hasil terapi pada pasien dengan HBeAg-negatif lebih sulit aripada HBeAg-positif karena titik akhirnya tidak jelas. Pada pasien dengan HBeAg-negatif, tidak adanya HBeAg atau serokonversi tidak dapat digunakn untuk menilai respon terapi, oleh karena itu, kadar serum ALT dan DNAHBV merupakan ukuran biokimia dan virulogis utama respon terapi.

Kambuh setelah penghentian terapi antivirus juga umum terjadi pada pasien dengan HBeAg-negatif; oleh karena itu durasi terapi yang lebih panjang bisanya diperlukan. Pedoman yang sekarang menganjurkan terapi pasien infeksi HBV kronis yang disertai dengan HBeAg-negatif lebih dari 20.000 IU/mL dan kadar ALT dua kali lipat batas normal atas. Jika pasien infeksi kronis dengan HBe-Ag negative, kadar DNA HBV antara 2000-20.000 iU/mL, dan kadar ALT serum hanya meningkat sedikit, keputusan apakah pasien harus diobati atau tidak masih belum jelas. Karena angka kekambuhan yang tinggi dan perlunya terapi jangka panjang, obat dengan angka resistensi yang rendah lebihdisukai sebagai terapi untuk infeksi HBV kronis dengan HBeAg-negatif.

PILIHAN TERAPI FARMAKOLOGIS INFEKSI HBV

Pada pasien yang diidentifikasi sebagai kandidat yang sesuai untuk mendapat terapi antivirus, tujuan terapi adalah untuk menekan replikasi HBV dan mencegah progresi penyakit hati. Respon terapi antivirus dapat diklasifikasikan menjadi biokimia (menormalkan ALT), virologis (pembersihan DNA HBV), serologis (menghilangkan HBeAg, serokonversi HBeAg, menghilangkan HBsAg), atau histologis (perbaikan histologihati). Penting untuk menilai respon virologis tidak saja selama terapi antivirus namun juga setelah terapi dihentikan, dan menilai apakah muncul resistensi pada pasien yang melanjutkan terapi untuk jangka panjang.

Per Agustus 2007, tujuh obat disetujui oleh FDA untuk terapi infeksi HBV. Dua diantaranya adalah interferon (IFN-α2b) dan interferon terpegilasi (pegylates interferon, pegIFN-α2a), dan lima analog nucleotida dan nukleosida oral (lamivudin, adefovir, dipivoxil, entecavir, telbivudin, dan tenofovir disoproksil fumarat). Tabel 1-4 merupakan daftar pilihan terapi saat ini. Semua obat mempunya manfaat dan kerugian masing-masing, dan pemilihan obat antivirus dipengaruhi oleh efektivitas, kemamanan, resiko resistensi obat, metode pemberian, biaya dan factor-faktor lain sebelum terapi (misalnya petanda serologis dan virologis, kadar ALT serum, tahap dan keparahan penyakit hati).

INTERFERON SEBAGAI TERAPI HBV KRONIS

IFN standar, obat pertama yang digunakan secara klinis untuk terapi infeksi HBV kronis telah digantikan oleh pegIFN-α2a. Saat ini pegIFN-α2a belum dilabel sebagai obat untuk infeksi HBV kronis, namun trial fase III telah dilakukan. Manfaat utama pegIFN-α2a disbanding IFN standard adalah pegIFN-α2a mempunyai waktu paruh yang lebih lama (oleh karena frekuensi pemberian lebih sedikit), efektivitas yang lebih baik, demikian juga dapat lebih baik ditoleransi karena absorpsinya yang lama dan fluktuasi kadar dalam plasma lebih sedikit. Pada pasien dengan infeksi HBV kronis, dan kadar ALT serum sebelum terapi yang tinggi, kadar DNA HBV serum rendah, dan inflamasi yang bermakna pada pemeriksaan histologis merupakan prediktor respon terhadap terapi IFN atau pegIFN-α2a. Selain itu, karena angka respon virologis yang lebih tinggi terhadap terapi IFN atau pegIFN-α2a pada pasien yang terinfeksi HBV genotipe A dan B, uji genotipe mungkin bermanfaat bagi pasien yang dipertimbangkan akan mendapat terapi IFN atau pegIFN-α2a.

Penggunaan pegIFN-α2a belum dibandingkan langsung dengan IFN standard sebagai terapi infeksi HBV kronik. Regimen terapi yang direkomendasikan untuk pegIFN-α2a sebagai terapi infeksi kronik HBV dengan HBeAG-positif atau negatif adalah 180 mcg diinjeksikan subkutan sekali seminggu selama 48 minggu. Namun, pada trial fase II dan III untuk pasien dengan HBeag-positif dosis yang diberikan dapat lebih rendah atau lebih singkat durasi terapinya. Sebalikny, pasien dengan infeksi kronik HBV yang disertai HBeEg-negatif mngkin lebih baik jika mendapat terapi dengan durasi lebih lama (lebih dari 48 minggu). Masih diperlukan tambahan data untuk menentukan dosis dan durasi optimum terapi pegIFN-α2asebagai terapi infeksi HBV kronik. Secara keseluruhan, dibandingkan dengan analog nukleotida atau nukleosida, IFN atau pegIFN-α2a mempunyai kelebihan dalam hal titik akhir terapi ryang jelas, respon terapi bersifat tahan lama, dan tidak ada resistensi. Kerugian terapi IFN dan pegIFN-α2a yang paling sering dialami adalah toleransi dari pasien yang buruk, dan efek samping yang akan dijelaskan pada bab infeksi HCV.

ANALOG NUKLEOTIDA DAN NUKLEOSIDA

Analog nukleotida dan nuklesida adalah obat sintetis yang bekerja meniru nukleotida purin (adenosine, guanine) dan pirimidin (timidin,cytidin) alami. Analog nukleotida/nukleosida saat ini diindikasikan untuk terapi pasien infeksi HBV kronik yang terbukti terjadi replikasi aktif virus dan kadar ALT yang selalu tinggi atau sevara histologist penyakitnya aktif.

Selama decade terakhir, analog nukleotida/nukleosida berkontribusi secara bermakna pada kemajuan teapi infeksi HBV dengan profil kenyamanan dan kemanan yang lebih baik dibanding IFN atau pegIFN. Namun, durasi respon lebih rendah, sehingga memerlukan terapi dengan jangka waktu yang lebih lama dan berasosiasi dengan peningkatan resiko resistensi dibanding IFN dan pegIFN. Uji labonatorium untuk menilai respo dan munculnya resistensi harus dilakukan setiap 3-6 bulan sekali selama terapi menggunakan analog nukleotida/nukleosida.

Semua analog nukleotida/nukleosida yang digunakan untuk terapi infeksi HBV dieliminasi dari tubuh melalui ginjal, dan dosis serta frekuensi/interval pemberian harus diseuaikan jika pasien menunjukkan klirens kreatinin perkiraan yang kurang dari 50 mL/menit (Tabel 1-4). Tidak ada analog nukleotida/nukleosida yang diindikasikan sebagai terapi infeksi HBV kronis yang merupakan substratatau mempengaruhi metabolism obat jalur sitokrom P450. Umumnya semua obat golongan ini dapat ditoleransi dengan baik, namun harus tetap waspada terhadap resiko asidosis laktat dan hepatomegali yang parah disertai steatosis (walaupun toksisitas ini lebih sedikit muncul dibanding analog nukleotida/nukleosida yang digunakan pada terapi HIV). Penghentian obat analog nukleotida/nukleosida dapat memperburuk hepatitis akut; oleh karena itu kepatuhan pasien terhadap terapi sangatlah penting dan pemantauan ketat harus dilakukan jika terapi dihentikan. Terakhir, karena monoterapi analog nukleotida pada pasien dengan infeksi HIV yang tidak diketahui atau tidak diobati dapat menyebabkan berkembangnya mutasi dan resistensi HIV, skrining sebaiknya dilakukan untuk pasien dengan resiko HIV sebelum memulai terapi analog nukleotida/nukleosida sebagai terapi infeksi HBV kronis.

LAMIVUDINE

Lamivudin, adalah obat antivirus pertama yang dilabel untuk terapi infeksi HBV kronis di USA untuk pasien dewasa, juga diindikasikan untuk anak-anak yang terinfeksi HBV dan HIV. Lamivudin efektif menekan DNA HBV pada pasien HBe-Ag-positif dan negative, dan dapat menstabilkan atau memperbaiki fungsi hati pada pasien dengan penyakit hati tingkat lanjut temasuk sirosis terdekompensasi.

Manfaat lamivudin antara lain pemberian per oral yang nyaman, relative murah disbanding obat lain, dan ditoleransi dengan sangat baik serta aman. Namun, manfaat lamivudin sebagai monoterapi untuk infeksi HBV kronis sangat dibatasi oleh tingginya angka resistensi. Resistensi lamivudin meningkat seiring dengan durasi terapi dan dilaporkan terjadi pada sekitar 16-32%, 42% dan 60-70% pasien setelah 1, 2 dan 5 tahun terapi. Lamivudin masih berperan pada beberapa pasien khusus, namun karena tingginya resistensi, lamivudin monoterapi tidak lagi menjadi pilihan untuk pasien dengan infeksi HBV kronis yang memerlukan terapi jangka panjang.

ADEFOVIR DIPIVOXIL

Adepovir dipivoxil, pro-drug adefovir, diindikasikan untuk terapi infeksi HBV kronis pada pasien dewasa dan remaja usia paling sedikit 12 tahun. Adefovir efektif menekan DNA HBV baik yang wild-type maupun yang resisten terhadap lamivudin. Dibandingkan dengan lamivudin, resistensi terjadi lebih lambat selama terapi adefovir dipivoxil, angka resistensi berkisar 0%, 3% dan 30% setelah penggunaan 48 minggu, 96 minggu dan 240 minggu. Adefovir dipivoxil biasanya dapat ditoleransi dengan baik, namun nefrotoksisitas terjadi pada dosis tinggi (30 mg/hari) dan muncul ketika terdapat penyakit ginjal yang mendasari atau selama terapi bersamaan den obat lain yang juga nefrotoksik. Selain itu, jika tidak ada respon terapi atau “non-respon primer” (karena dosis rendah yang digunakan pada terapi HBV) terjadi pada 20%-50% pasien. Pilihan terapi lain harus dipertimbangkan pada pasien dengan non-respons primer untuk mencegah resistensi. Dosis adefovir dipivoxil mempunyai potensi yang lebih tinggi terhadap HBV namun efek sampingnya terlalu berat yaitu nefrotoksisk.

ENTECAVIR

Entecavir diindikasikan sebagai terapi HBV kronis pada dewasa dan remaja usia minimum 16 tahun, termasuk pasien yang terbukti terinfeksi HBV resisten-lamivudin. Manfaat utama entecavir adalah potensi yang sangat baik dan resistensi yang jarang terjadi pada pasien yang belum pernah menggunakan analog nukleotida/nukleosida sebelumnya. Resistensi terhadap entecavir pada pasien yang belum pernah menggunakan entecavir sebelumnya kemudian diterapi entecavir berkisar antara 0,2%, 0,5% dan 1,2 %.setelah 48 minggu, 96 minggu dan 192 minggu terapi. Sebaliknya, jka entecavir diberikan pada pasien dengna infeksi HBV yang resisten lamivudin, resitensi lebih tingggi dan dilaporkan sekitar 6%, 15% dan 46% pada pasien yang mendapat terapi selama 48 minggu, 96 minggu dan 192 minggu. Secara keseluruhan, pada pasien yang belum pernah menggunakan analog nukleotida/nukleosida sebelumnya entecavir cukup poten, ditoleransi dengan baik dan angka resistensinya sangat rendah. Namun karena resistensi entecavir lebih besar pada pasien yang telah mengalami resistensi lamivudin, maka entecavir bukan obat pilihan untuk pasien golongan ini.

TELBIVUDINE

Telbivudin, dilabel untuk terapi infeksi HBV kronis pasien dewasa, efektif dan cepat menurunkan DNA HBV baik pada pasien dengan HBeAg positif maupun negatif. Resistensi genotipe dilaporkan sekitar 3-4% dan 9-22% pada pasien yang mendapat terapi telbivudin setelah 1 tahun dan 2 tahun terapi. Walaupun telbivudin mempunyai potensi yang lebih tinggi dan angka resitensi lebih rendah dibanding lamivudin, telbivudin tidak efektif untuk infeksi HBV yang resisten lamivudin. Telbivudin dapat ditoleransi dengan baik, namun beberapa melaporkan terjadinya miopati dan peningkatan kreatinin fosfokinase beberapa minggu sampai bulan sejak terapi mulai.Faktor predisposisi untuk miopati selama terapi telbivudin belum diketahui, namun sebaiknya berhati-hati jika pasien menggunakan obat lain yang dapat menyebabkan miopati juga. Walaupun neuropati jarang terjadi selama monoterapi dengan telbivudin, disampaikan peringatan karena adanya laporan peningkatan neuropati perifer (beberapa parah) jika digunakan bersama pegIFN.

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE

Tenofovir disopoxil fumarate adalah obat antiviral paling baru yang mendapat persetujuan FDA untuk digunakan pada pasien dewasa dengan infeksi HBV kronis. Tenofovir disoproxil fumarate juga diindikasikan untuk terapi infeksi HIV. Walaupun secara struktur mirip dengan adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate dapat digunakan dengan dosis lebih tinggi dan nampaknya mempunyai aktivitas antivirus yang lebih tinggi dengan efek samping yang setara. Tenofovir disoproxil fumarate efektif terhadap HBV yang resisten- lamivudin dan efektif bagi pasien yang kurang merespon adefovir dipivoxil. Pada trial fase III, tenofovir disoproxil fumarat 300 mg sehari menunjukkan efektivitas virologi yang lebih tinggi dan angka respon yang lebih baik daripada adefovir dipivoxil 10 mg sehari baik pada pasien yang HBeAg positif maupun negative. Penurunan densitas mineral tulang dilaporkan pada pasien dengan infeksi HIV yang diterapi tenofovir disoproxil fumarat. Walaupun hal tersebut belum pernah dilaporkan pada pasien infeksi HBV yang diterapi tenofovir disoproxil fumarat, sebaiknya densitas mineral tulang pasien dipantau terutama jika pasien memiliki riwayat patah tulang atau resiko osteopenia. Selain itu, walaupun nefrotoksisitas jarang dilaporkan, sebaiknya fungsi ginjal dipantau ketat dan penggunaan bersama obat nefrotoksik lainnya sedapat mungkin dihindari. Tenofovir disoproxil fumarat  ditoleransi dengan baik dan nampaknya cukup menjanjikan untuk ditambahkan sebagai salah satu antivirus untuk infeksi HBV kronis; dan di masa depan mungkin akan menggantikan posisi adefovir dipivoxil.

KOMBINASI TERAPI ANTIVIRUS

Walaupun terapi kombinasi merpakan terapi standard untuk infeksi HIV dan HCV, pendekatan kombinasi obat untuk mengobati infeksi HBV tidak sama efektifnya. Beberapa kombinasi antivirus telah dievaluasi pada uji klinik dan pada praktek klinis dengan hasil yang berbeda-beda.

Penambahan pegIFN-α2a pada terapi lamivudin menurunkan kejadian resistensi lamivudin (1-2% pada terapi kombinasi  vs 27-32% pada monoterapi lamivudin, setelah 48 minggu); namun secara keseluruhan angka respon tidak berbeda bermakna dari monoterapi pegIFN-α2a. Demikian juga, ketika kombinasi lamivudin dan adefovir dipivoxil dibandingkan dengan monoterapi lamivudin pada pasien yang sebelumnya tidak pernah menggunakan analog nukleotida/nukleosida, angka resistensi lamivudin lebih rendah (15% vs 43% pada monoterapi), kadar DNA HBV serum lebih rendah, dan angka normalisasi ALT lebih tinggi pada grup terapi kombinasi; namun hasil serologi tidak berbeda pada kedua grup. Yang lebih penting, pada pasien infeksi HBV yang telah resisten lamivudin, penambahan adefovir dipivoxil dan melanjutkan dengan terapi kombinasi lebih disukai karena menurunkan resiko berkembangnya resistensi adefovir.

Untuk mengurangi nefrotoksisitas, adefovir dipivoxil sebaiknya tidak dikombinasi dengan tenofovir disoproxil fumarat. Kombinasi telbivudin dan lamivudin lebih buruk daripada monoterapi telbivudin dan oleh karena itu tidak dianjurkan. Karena resistensi lamivudin dan telbivudin mempredisposiskan pasien menjadi resisten terhadap entacavir, kombinasi salah satu dari kedua obat tersebut dengan entecavir sebaiknya dihindari.

Saat ini, kombinasi antivirus terbukti lebih baik daripada monoterapi pada pasien yang belum pernah mendapat analog nukleotida/nukleosida. Terapi kombinasi (nukloesida plus nukleotida atau nukleosida plus pegIFN) nampaknya menurunkan insiden resistensi antivirus, namun kombinasi optimal belum bisa itentukan.

RESISTENSI ANTIVIRUS

Resistensi antivirus merupakan penyebab penting kegagalan terapi pada pasien dengan infeksi HBV kronik. Resistensi belum pernah dilaporkan terjadi terhadap IFN atau pegIFN, namun terapi IFN tidak nyaman dan tidak ditoleransi dengan baik. Sebaliknya, analog nukleotida/nukleosida nyaman dan lebih dapat ditoleransi namun supresi virus rendah jika terapi dihentikan setelah 48-52 minggu. Walaupun durasi seringkali perlu diperpanjang, perpanjangan ini berkaitan dengan peningkatan resiko resistensi dan resistensi silang dengan analog nukleotida/nukleosida lainnya.

Resistensi analog nukleotida/nukleosida tadinya tidak terstandarisasi, namun sekarang sudah lebih baik (Tabel 1-5). Non-respon primer selama terapi analog nukleotida/nukleosida mungkin merefleksikan adanya ketidakpatuhan, potensi obat yang kurang, absorpsi yang buruk, polimorfisme enzim yang bertanggungjawab mengubah obat ke bentuk aktifnya, atau telah terjadi resistensi sebelumnya.Perubahan biokimia atau virologi mungkin terjadi akibat resistensi virus, namun klinisi harus menjamin apakah pasien patuh terhadap terapi sebelum meminta untuk melakukan tes uji genotipe resisten yang mahal.

Mutasi primer genotipe resistensi obat mengakibatkan turunnya kerentanan virus terhadap antivirus, namun pada awalnya, virus mutan tidak mengalami replikasi seefisien wild-type. Aktivitas replikasi virus mutan kembali setelah terjadi mutasi sekunder berikutnya yang menyebabkan perubahan asam amino tambahan.

Dengan semakin banyaknya analog nukleotida/nukleosida yang tersedia dan mutasi resistensi yang teridentifikasi, menentukan penatalaksanaan optimal untuk pasien infeksi HBV kronik menjadi lebih sulit. Entecavir nampaknya adalah obat yang paling rendah angka resistensinya, mungkin karena resistensi entecavir terjadi melalui mekanisme 2 tahap. Tenofovir disoproxil fumarat juga sangat rendah  angka resistensinya. Penanganan resistensi antivirus tidak mudah, pendekatan terapi berbeda-beda tergantung respon virologi terhadap terapi yang sebelumnya, pola mutasi yang terdeteksi pada saat terjadi lompatan virologi, dan aktivitas antiviral analog nukleotida/nukleosida lain terhadap HBV dengan mutasi yang spesifik (Tabel 1-6). Penggunaan antivirus analog nukleotida/nukleosida harus dilakukan dengan hati=hati untuk mencegah timbulnya resistensi. Jika terapi antivirus diindikasikan, penekanan virus secara dini harus semaksimal mungkin menggunakan analog nukleotida/nukleosida yang paling poten dengan angka resistensi yang paling rendah. Regimen terapi alternatif harus digunakan untuk pasien dengan non-respons primer, dan pentingnya kepatuhan terhadap terapi harus ditekankan pada pasien.

PENATALAKSANAAN HBV KRONIS PADA POPULASI KHUSUS

Ko-infeksi HIV/HBV

Dibanding dengan pasien yang hanya terinfeksi HBV saja, progresi infeksi HBV dipercepat pada pasien yang juga mengalami infeksi HIV secara bersamaan (co-infection), progresi penyakit hati yang lebih cepat dan peningkatan resiko karsinoma hepatoseluler,  Lamivudin, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil
fumarat menunjukkan aktivitas antivirus terhadap kedua macam virus. Emtricitabine tidak dilabel untuk digunakan pada pasien HBV tapi menunjukkan aktivitas antivirus terhadap HBV dengan angka resistensi yang mirip dengan lamivudine. Kombinasi tenofovir disoproxil fumarate dengan lamivudin atau dengan emcitirabin sering digunakan sebagai regimen terapi untuk pasien yang terinfeksi HIV dan HBV bersamaan.

Banyak ahli menganjurkan menggunakan 2 macam obat dengan aktivitas anti-HBV sebagai bagian dari terapi HIV pada pasien yang mengalami co-infection dengan HBV, terutama pasien dengan sirosis. Pengembalian sistem imun yang berkaitan dengan dimulainya terapi antiretrovirus yang sangat potenuntuk infeksi HIV dapat memperbaiki kontrol replikasi HBV namun juga dapat menyebabkan peningkatan jejas pada hati yang diinduksi oleh sistem imun. Pada pasien sirosis, rekonstitusi sistem imun setelah dimulainya terapi antiretrovirus yang sangat poten dapat menyebabkan hepatitis flare dan mempresipitasi dekompensasi hati. Untuk mencegah hepatitis flare ketika mengubah terapi HIV pada pasien yang mengalami co-infection, harus diperhatikan bahwa obat anti-HBV tidak dihentikan tanpa menambahkan obat lain yang memiliki aktivitas anti-HBV.

Untuk menghindari resiko resistensi HIV, analog nukleotida/nukleosida dengan aktivitas ganda tidak boleh digunakan sebagai monoterapi pada pasien yang ko-infeksi HIV dan HBV. Selain itu, walaupun entecavir dianggap hanya memiliki aktivitas anti-HBV,mutasi resistensi HIV dilaporkan terjadi selama monoterapi entecavir pada pasien yang tidak mendapat terapi HIV. Jika terapi kronis HBV diperlukan pada pasien ko-infeksi yang tidak mendapat terapi HIV, lebih baik dipilih obat-obat yang tidak menunjukkan aktivitas klinis anti-HIV (misalnya pegIFNα2a, adefovir dipivoxil 10mg/hari, dan mungkin juga telbivudin jika data tersedia).

Kehamilan

Kehamilan merupakan dilema untuk terapi infeksi HBV kronis. Pada daftar FDA untuk keadaan hamil lamivudin, entecavir, dan adefovir dipivoxil diklasifikasikan sebagai obat kategori C, namun data penggunaan lamivudine padawanita hamil yang terinfeksi HIV tersedia. Telbivudin dan tenofovir disoproxil fumarat keduanya termasuk kategori B. Interferon termasuk kategori C.Keputusan apakah terapi dimulai atau dihentian selama kehamilan tergantung pada derajat penyakit hati pada ibu hamil dan perbandingan antara manfaat yang mungkin diperoleh ibu hamil dan resiko pada fetus/janin. Walaupun terapi analog nukleotida/nukleosida tidak secara konsisten mencegah transmisi HBV ke janin, penelitian terbaru menunjukkan bahwa angka infeksi lebih rendah pada ibu hamil yang mendapat terapi lamivudine daripada yang tidak diterapi.Baikdigunakan ataupun tidak terapi antivirus pada saat
kehamilan, dosis awal immunoglobulin hepatitis B dan vaksinasi HBV sebaiknya diberikan kepada bayi baru lahir dalam 12 jam setelah kelahiran.

Sirosis dekompensasi

Interferon dikontraindikasikan pada pasien dengan sirosis dekompensasi, namun analog nukleotida/nukleosida dapat diberikan dengan aman pada pasien dengan penyakit hati tingkat lanjut. Kebanyakan pengalaman penggunaan analog nukleotida/nukleosida pada penyakit hati tingkat lanjut adalah dengan lamivudine. Penggunaan terapi lamivudin jangka panjang pada pasien HBV kronis dan fibrosis tingkat lanjut atau sirosis dilpaorkan berkaitan dengan progresi penyakit hati yang lebih lambat dan angka dekompensasi hati dan karsinoma hepatoseluler yang lebih rendah. Seperti yang telah diperkirakan, manfaat terbesar pada pasien yang respons virologisnya terjaga dan tidak berkembang resistensi lamivudin.

Selain dirujuk untuk evaluasi transplantasi hati, pasien dengan sirosis dekompensasi harus segera diterapi dengan analog nukleotida/nukleosida  yang dapat segera menghasilkan supresi virus dengan resiko resistensi rendah. Pada sirosis dekompensasi, kombinasi lamivudin dan adefovir dipivoxil fumarat (dengan pemantauan ketat fungsi ginjal) mungkin bermanfaat untuk menurunkan resiko resistensi. Entecavir dan telbivudin juga diperkirakan bermanfaat sebagai terapi sirosis dekompensasi, namun masih diperlukan lebih banyak data. Apapun antivirus yang dipilih, koordinasi dengan pusat/klinik transplantasi hati harus dilakukan.

Transplantasi hati

Pasien dengan gagal hati fulminan yang berkaitan dengan HBV atau pasien dengan HBV kronis yang berkembang menjadi sirosis dan/atau karsinoma hepatoseluler harus dirujuk untuk evaluasi transplantasi hati. Satu faktor kunci untukmenjamin survival jangka panjang setelah transplantasi hati pada pasien yang terinfeksi HBV adalah pencegahan infeksi ulang pada allograft. Ketika tidak ada profilaksis, infeksi HBV kembali terjadi pada 80% pasien,yang mengakibatkan kegagalan allograft dengan cepat dan peningkatan mortalitas. Sebelum ada tindakan profilaksis, hasil transplantasi hati tadinya mengecewakan, dan bahkan pernah infeksi HBV menjadi kontra indikasi transplantasi hati. Namun, kemajuan pesat terjadi dalam 15-20 tahun terakhir, dan saat ini, penyakit hati yang berkaitan dengan HBV secara universal diterima sebagaiindikasi untuk transplantasi hati.

Kombinasi immunoglobulin hepatitis B intravena dosis tinggi dan analog nukleotida/nukleosida mencegah infeksi HBV terjadi kembali pada hampir semua pasien setelah transplantasi hati. Faktorfaktor yang meningkatkan resiko terulangnya infeksi HBV antara lain replikasivirus aktif pada saat transplantasi; tingginya jumlah virus sebelum dilakukan transplantasi (DNA HBV lebih dari 100.000 kopi/mL); mutasi pada determinan “a“ protein antigen permukaan (yang mengakibatkan berkurangnya pengikatan oleh immunoglobulin); kadar antibodi permukaan hepatits B yang tidak adekuat secara kuantitatif atau bersifat sementara/jangka pendek; dan ketidakpatuhan. Saat ini, tidak ada konsensus universal mengenai regimen profilaksis optimal, dan protokol sangat bervariasi pada klinik yang berbeda.

Reaktivasi hepatitis B

Reaktivasi replikasi HBV disertai dengan peningkatan DNA HBV dilaorkan terjadi pada 20-50% pasien yang membawa (carrier) yang menjalani terapi intensif imunosupresi atau kemoterapi, terutama jika regmen terapi melibatkan kortikosteroid.Walaupun banyakhepetitis flare bersifat asimptomatik, beberapa pasien mengalami jaundice/kuning. Pada kasus-kasus yang parah, dilaporkan terjadi dekompensasi hati dan kadang-kadang kematian.

Pasien sebaiknya diskrining untuk HBV sebelum kemoterapi kanker atau imunosupresi intensif. Terapi antivirus profilaksis dianjurkan diberikan pada individu pembawa (carrier) ketika kemoterapi dimulai, selama kemoterapi, dan paling sedikit 6 bulan setelahnya diikuti dengan pemantauan ketat setelah terapi analog nukleotida/nukleosida dihentikan. Lamivudin ditoleransi dengan baik, cost-effective dan dianggap sebagai obat profilaksis yang dapat diterima. Efektivitas lamivudine telah didokumentasikan pada beberapa studi dan laporan kasus; namun, masih diperlukan studi lebih lanjut untuk mengetahui analog nukleotida/nukleosida mana yang paling sesuai sebagai antivirus profilaksis pada pasien yang menjalani kemoterapi, demikian juga durasi optimal setalah kemoterapi selesai. Pasien dengan DNA HBV yang memenuhi kriteria harus mendapat terapi sesuai dengan pedoman praktis terkini.

HEPATITIS C

……………. Tidak ditulis di artikel yang kami upload di website ini…………………….

PERAN FARMASIS

Dalam dekade terakhir banyak kemajuan telah dicapai pada terapi HBV dan HCV kronis. Namun, efektivitas pada uji klinis yang sangat baik tidak selalu diikuti keberhasilan terapi ketika terapi dilakukan pada kondisi nyata masyarakat luas. Banyak faktor yang mempengaruhi keberhasilan terapi, antara lain kepatuhan terapi. Salah satu komponen untuk menjamin kepatuhan dan keberhasilan terapi adalah edukasi pasien, area di mana farmasis dapat memberikan kontribusi yang penting.

Selain itu, tindakan pencegahan transmisi/penularan HCV dan HBV juga perlu dilakukan. Salah satu yang perlu ditekankan adalah tansmisi HBV dan HCV tidak ditularkan melalui cium, peluk, batuk, makan makanan atau minum, peggunaan bersama alat-alat masak dan minum, atau sentuhan kasual/biasa. Selain itu, pasien yang telah mulai mendapat terapi pegIFN dan ribavirin untuk HCV kronis perlu mendapat konsultasi mengenai potensi teratogenik obat dan perlunya tindakan kontrasepsi, demikian juga mengenai efek amping dan mengatasi toksisitas obat. Untuk meminimalkan penyakit hati lebih lanjut, sebaiknya penggunaan alkohol dihindari atau diminimalkan, demikian juga vaksinasi hepatitis A harus dilakukan (karena adanya resiko kegagalan hati fulminan yang disebabkan oleh hepatitis A lebih tinggi pada pasien dengan penyakit hati). Pasien juga harus mendapat instruksi untuk tidak menggunakan obat yang dijual bebas atau herbal tanpa konsultasi dengan ahli kesehatan sebelumnya. Vaksinasi hepatitis B dianjurkan pada pasien infeksi HCV dengan HBV-seronegatif, demikian juga jika ada anggota keluarga atau partner yang terinfeksi HBV. Pasien dengan HBV kronis yang mendapat terapi analog nukleotida harus memahami resiko hepatitis akut akan memburuk jika terapi mendadak dihentikan.

Penatalaksanaan HBV dan HCV kronis jelas memerlukan pendekatan multidisiplin, dan farmasi merupakan salah satu kunci penting pada tim kesehatan. Beberapa studi telah melaporkan manfaat kolaborasi antara farmasis klinis dengan klinisi atau profesi kesehatan lain dalam manajemen pasien dengan penyakit kronis. Partisipasi farmasis dalam manajemen terapi obat membantu kepatuhan pasien menjalani terapi dan memperbaiki hasil terapi serta meningkatkan cost-effectiveness terapi. Keterlibatan farmasi terutama penting pada pasien yang menjalani terapi HCV kronis dengan pegIFN dan ribavirin karena durasi terapi yang lama dan berkaitan dengan banyak efek samping. Efek samping pegIFN dan ribavirin merupakan penyebab perlunya pengurangan dosis dan penghentian terapi pada pasien HCV kronis; namun dengan memberitahu pasien sebelumnya serta melakukan tindakan proaktif untuk meminimalkan efek samping akan memnbantu pasien menjalani dan patuh terhadap terapi yang diberikan.

Kegagalan mengenali dan mengatasi efek hematologis atau neuropsikiatrik terapi pegIFN/ribavirin dapat langsung meningkatkan morbiditas dan ketidakpatuhan terapi serta pengurangan dosis. Produsen IFN alfacon-1, pegIFN-α2a, dan pegIFN-α2b telah membuat program pendukung untuk pasien dengan membuat materi edukasi dan layanan telpon 24 jam. Namun, konseling personal dan manajemen di klinik masih tetap vital untuk menjamin hasil terapi yang diharapkan.

Berdasarkan laporan publikasi, beberapa topik edukasi yang membantu pasien yang dapat disampaikan oleh farmasis adalah bagaimana menurunkan resiko penularan ke orang lain, perubahan gaya hidup (menghindari alkohol) untuk membatasi progresi penyakit, informasi dasar megenai infeksi HCV (misalnya genotipe HCV dan kemungkinan pencapaian respon terapi yang diharapkan), teknik penggunaan obat, efek samping yang mungkin terjadi, dan metode pemantauan serta mengatasi efek samping. Pertemuan regular dengan farmasis klinis serta kontak telepon memungkinkan farmasis untuk terus memberikan edukasi sekaligus mengevaluasi kemampuan pasien melakukan injeksi subkutan sendiri dan mengatasi problem terkait terapi.

Hasil studi retrospektif juga menunjukkan bahwa hasil klinis pasien yang ditangani farmasis klinis sebanding dengan pasien yang ditangani pada klinik tradisional. Keterlibatan farmasis pada manajemen pasien yang menjalani terapi pegIFN dan ribavirin jelas sekali bermanfaat. Kolaborasi antara farmasis dan profesi kesehatan lain serta keterlibatan aktif pasien selama terapi antivirus mereka jelas mengoptimalkan terapi infeksi HBV maupun HCV.

PENUTUP

Walaupun sudah ada kemajuan besar dalam terapi hepatitis virus, hepatitis masih merupakan masalah kesehatan global. Pencegahan hepatitis virus melalui vaksinasi dan edukasi jelas merupakan tujuan utama, namun bagi pasien yang telah terinfeksi krinis HBV atau HCV, optimasi terapi adalah hal esensial. Terapi antivirus infeksi HBV dan HCV telah berkembang, dan masih saja ada tantangan yang harus dihadapi. Penelitian dan pengembangan lebih lanjut diharapkan akan memperbaiki terapi hepatitis virus kronis, terutama bagi kelompok pasien khusus yang masih belum dapat diterapi secara optimal.

PUSTAKA

———— End