Pengembangan Kandidat Senyawa Obat Turunan (Firdayani dkk) |
Sumber Prosiding INSInas 2012 Ditulis oleh : Firdayani1, Rilianawati1, Susi Kusumaningrum1, Mutia Hardhiyuna1, Siska Andrina Kusumastuti1, Asep Saepudin1, Pertamawati1, Hasan1, Kara Fabiola1, Harry Noviardi1, Didin Mujahidin2, Rukman Hertadi2, dan Muhammad Ali Zulfikar2 1Pusat Teknologi Farmasi dan Medika, Dep.Bid TAB - BPPT Gedung II BPPT Lantai 15 Jl. MH. Thamrin 8, Jakarta Pusat 10340 e-Mail: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it , telp: (021) 3169505. Disajikan 29-30 Nop 2012
ABSTRAK Usaha penemuan dan pengembangan obat baru pada umumnya bersifat coba-coba (trial and error) sehingga dibutuhkan biaya yang besar dan waktu yang lama. Untuk itu perlu terobosan dan inovasi agar pengembangan dan penemuan obat tetap layak secara ekonomi antara lain dengan melakukan penelitian sejumlah kecil senyawa yang terpilih sebagai penuntun dan merancangnya dengan lebih baik. Cara rasional yang dapat dilakukan antara lain melakukan pendekatan pengembangan senyawa yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, kemudian dilakukan modifikasi molekul atau mensintesis sejumlah turunannya. Dengan berkembangnya teknologi komputer, rancangan obat rasional mempunyai prospek yang cerah dalam pencarian obat baru. Dalam penelitian ini senyawa yang digunakan sebagai senyawa penuntun adalah turunan naftokuinon yang dari beberapa publikasi diketahui mempunyai aktivitas menghambat virus hepatitis B. Penelitian diawali dengan melakukan simulasi docking dan dinamika molekul senyawa-senyawa turunan naftokuinon menggunakan pemodelan molekuler untuk memprediksi interaksinya dengan reseptor yang bertanggungjawab dalam pertumbuhan dan replikasi VHB. Berdasarkan hasil simulasi, dipilih derivat yang potensial untuk selanjutkan dilakukan semisintesis guna mendapatkan senyawa tersebut. Setelah dilakukan pemurnian dan konfirmasi struktur hasil sintesis, derivat-derivat tersebut diujikan aktivitasnya membunuh atau menghambat replikasi VHB secara in vitro. Data-data yang diperoleh selanjutnya dianalisa hubungan kuantitatif struktur aktivitasnya (HKSA) untuk memperoleh kepastian struktur senyawa terbaik sebagai kandidat senyawa inhibitor virus hepatitis B baru dari derivat naftokuinon. Kata Kunci : Kandidat obat, turunan naftokuinon, virus hepatitis B
I. PENDAHULUAN Hepatitis B merupakan masalah kesehatan global, diperkirakan sekitar 2 miliar penduduk dunia pernah terpapar virus hepatitis B (VHB). Angka prevalensi infeksi VHB di Asia Pasifik cukup tinggi yaitu melebihi 8% dan penularannya pada umumnya terjadi secara vertikal (pada periode perinatal) dan horizontal (pada masa anak-anak) oleh karena itu risiko menjadi kronis cukup besar. Diperkirakan lebih dari 350 juta di antaranya menjadi kronis yang berisiko tinggi meninggal dunia akibat penyakit hati kronis. Sekitar 75% pengidap hepatitis B kronis karier berada di Asia Pasifik. Pada saat ini sekitar 1 juta kematian per tahun akibat penyakit hati berhubungan dengan VHB. Sirosis hati, gagal hati, atau kanker hati dapat terjadi pada 15 40% penderita dengan infeksi hepatitisB kronis. Di negara berkembang orang dewasa sangat berisiko tinggi untuk terkena hepatitis B. Terlebih di negara miskin dengan endemis tinggi, hepatitis B cukup banyak ditemukan pada anak-anak. Oleh sebab itu, tingginya morbiditas dan mortalitas akibat hepatitis B, penyakit ini sangat mengancam dunia. Prevalensi infeksi HBV berbeda-beda di seluruh dunia. Kategori daerah endemis terbagi menjadi rendah, sedang, dan tinggi. Indonesia masuk dalam kelompok prevalensi sedang sampai tinggi. Data Organisasi Kesehatan Dunia, WHO, menyatakan virus hepatitis B 50100 kali lebih menular daripada virus yang menyerang sistem imunitas, HIV. Penularannya terjadi lewat darah dan cairan tubuh.Kelompok berisiko tinggi adalah anak yang dilahirkan oleh ibu dengan virus HbsAg, virus penanda adanya hepatitis positif.1 Tujuan utama pengobatan hepatitis B kronis adalah untuk mengeliminasi atau menekan secara permanen proses replikasi virus yang akan mengurangi patogenitas serta infektivitas dan pada akhirnya dapat menghentikan atau mengurangi keradangan hati sehingga progresivitas menjadi sirosis dan kanker hati dapat Obat-obatan yang dipakai untuk hepatitis B kronis ada dua pilihan.Pilihan pertama yaitu obat yang dapat menekan replikasi virus sekaligus untuk memodulasi sistem imun penderita, yang dikenal dengan nama interferon. Yang sekarang dipakai adalah pegylated interferon yang memberikan hasil memuaskan. Keuntungan obat ini dapat menekan replikasi virus dalam jumlah yang besar, lama pemakaian tertentu (6 bulan sampai1 tahun), relatif aman, dan ditoleransi baik oleh pasien yang sudah mengalami sirosis khususnya yang masih terkompensasi. Namun harga obat ini masih cukup mahal. Pilihan kedua adalah dari golongan analog nukleosida yang dapat menekan replikasi virus. Diantaranya adalah lamivudine, adefovir, entecavir dan masih dalam tahap ujicoba adalah telbivudine dan tenofovir. Pemakaian obat-obat ini relatif lebih lama (lebih dari 1 tahun) dan dapat terjadi resistensi virus hepatitis B terhadap obat tersebut, khususnya lamivudine yang mencapai angka 70% setelah pemakaian 5 tahun. Angka keberhasilan terapi hepatitis B kronis dengan menggunakan obat-obatan golongan nukleosida yang kini beredar masih di bawah 20%. Hingga kini belum dipasarkan obat dari golongan nonnukleosida. Dengan demikian, masih diperlukan usaha dan penelitian untuk mencari dan menemukan obat baru untuk mengatasi penyakit akibat virus hepatitis B ini. Usaha penemuan dan pengembangan obat baru pada umumnya bersifat coba-coba (trial and error) sehingga dibutuhkan biaya yang besar dan waktu yang lama. Untuk itu perlu terobosan dan inovasi agar pengembangan dan penemuan obat tetap layak secara ekonomi. Dalam upaya merancang dan mengembangkan obat baru untuk penyakit infeksi VHB ini, langkah awal yang dilakukan antara lain dengan mengembangkan kandidat obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, untuk dijadikan sebagai senyawa penuntun atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin. Teknik-teknik komputasional yang digunakan dalam desain obat berbasis struktur menjadi teknik yang efisien untuk pengembangan dan optimasi senyawa obat agar menghasilkan obat yang lebih poten. Selain itu teknik ini dapat memberikan gambaran dan prediksi yang lebih detail tentang mekanisme aksi suatu obat dalam mengatasi suatu penyakit. Telah diketahui bahwa senyawa yang terkandung dalam produk alami mempunyai potensi untuk dikembangkan sebagai obat. Dengan berkembangnya teknologi komputer, rancangan obat rasional mempunyai prospek yang cerah dalam pencarian obat baru. Dengan bantuan program pemodelan dan dinamika molekul, dan telah diketahui sruktur molekul tiga dimensi enzim sebagai reseptor target, akan dapat diketahui cara kerja obat pada tingkat molekul dan peran berbagai kekuatan sifat fisika dan kimia pada proses interaksi obatreseptor.7 Dalam riset terapan ini dipilih senyawa 1,4-nafokuinon sebagai senyawa penuntun untuk dikembangkan sebagai kandidat senyawa obat untuk infeksi VHB. Berdasarkan literatur diketahui beberapa turunan senyawa ini mempunyai aktivitas yang luas antara lain sebagai antikanker, antifungal, antibakteri dan antiviral. Crosby et al.(2011) menemukan bahwa derivat naftokuinon yang berbentuk trimer mempunyai aktivitas antivirus hepatitis B dengan EC50 sebesar 0,009 µM dan senyawa kecil monomernya juga menghambat bahkan terhadap virus yang resistant terhadap analog nukleosida golongan cytidine (3TC).8 Berbagai macam kemungkinan turunan naftokuinon hasil modifikasi digambar dan diprediksi kemungkinannya sebagai inhibitor VHB secara in silico. Senyawa naftokuinon dan turunannya ini kemudian disintesis dan diuji aktivitas penghambatannya secara in vitro terhadap enzim glikohidrolase dan reverse-transkriptase serta terhadap kultur sel hati yang telah terinfeksi virus hepatitis B. Hasil pengujian selanjutnya dianalisa hubungan kuantitatif struktur dengan aktivitas untuk melihat sifat kimia fisika yang berperan, substituen atau gugus yang memberikan aktivitas dan memprediksi senyawa dengan struktur ”terbaik” sebagai kandidat senyawa antivirus hepatitis B turunan naftokuinon. Dengan demikian kegiatan riset ini merupakan inovasi dalam penemuan obat dimana dilakukan kombinasi antara kegiatan komputasi dengan laboratorium. Dalam riset ini dikurangi faktor coba-coba untuk mendapatkan obat baru sebagai antivirus hepatitis B sehingga menghemat biaya dan waktu yang biasa diperlukan untuk pengembangan obat. |